一文读懂 黑色素瘤的（一新）辅助治疗

荷兰外科审计科学研究所的 van Zeijl 同类型对卵巢癌的（一新）除此以外用药完毕了系统同类型，篇文章刊发格在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有近千人死于卵巢癌，其发小儿赴援仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期小儿患的 5 年猎食赴援都为 55～80% 和 40～78%，IV 期小儿患的 1 年猎食赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期小儿患，动手术仍是用药的基石，但似乎优化术式，仅仅采用动手术都没法进一步减低猎食赴援，必须借助除此以外用药手段。

系统靶向用药和免疫系统疗法已被得出结论必要，科学研究者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可动手术卵巢癌的就其 II/III 期外科试验性，以评估（一新）除此以外用药对避险卵巢癌的。

除此以外用药

除此以外用药的外科试验性主要集之中在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的小儿患，一小外科试验性针对避险 II 期小儿患或 IV 期小儿患。用药方式都有化学治疗、免疫系统用药、干扰素、制剂、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 胺（参照图 1）。

图 1 卵巢癌系统用药的发展

1． 化学治疗

尽管质子化赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性卵巢癌的标准用药方案，之中位猎食为 5.6～11 同月。由于既往科学研究样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫系统用药

免疫系统疗法是通过激活小儿患免疫系统系统、增强免疫系统可不答来压制乳腺癌，运用脆弱性很差。由于卵巢癌是免疫系统原性屈指可数的乳腺癌之一，近数十年该应用科学研究普遍， 1995 年干扰素 a（IFNa）被同意用做除此以外用药，2011 年开始免疫系统安全地胺逐渐兴起，这些免疫系统疗法有来得极低的质子化赴援、来得长的无小儿猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 干扰素

IFNa 用药晚期卵巢癌的效果未有想得到得出结论，FDA 同意 IFNa 用做除此以外用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 试验性（RCT），该试验性辨识极低mg IFNa 并能缩短无病情恶化猎食（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对来说小得多（n = 280）且科学研究辨识用药刺激性较强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能得出结论 IFNa 能缩短远期无分散猎食（DMFS）和 OS。

该用药长期存在争议的另一个原因就是其比较严重的刺激性主导作用比较严重降低了小儿患的猎食密度。更进一步科学研究可不共同努力识别受益于 IFN 用药的亚组青年人，以避免无获益青年人接受能避免的用药。现在发掘出异丙醇（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和肿胀型小儿患的 RFS 和 DMFS。

表格 1 准备完毕或已完毕的避险卵巢癌除此以外用药的 III 期外科试验性

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b相符合观察性科学研究西端OS, RFS, QoL, 刺激性完全R完毕整整20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹唑

相符合1年极低mg改组IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 刺激性

完全

C

完毕整整

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹唑

相符合

CPA

西端

OS, RFS, QoL, 刺激性

完全

F

完毕整整

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母唑

相符合

1 年极低mg改组 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 刺激性

完全

R

完毕整整

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母唑

相符合

CPA

西端

OS, RFS

完全

R

完毕整整

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹唑和CPA反之亦然纳武唑

相符合

1 年纳武唑和CPA反之亦然伊匹唑

西端

OS, RFS

完全

C

完毕整整

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

相符合

CPA

西端

OS, RFS, QoL, 安全性

完全

C

完毕整整

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

解决问题

1 年极低达拉菲尼或曲美替尼

相符合

CPA

西端

OS, RFS, 安全性

完全

C

完毕整整

2018

备注

R-应征，C-关闭，F-完毕，PEG-异丙醇化，IFN-干扰素，

OS-总猎食，RFS-无病情恶化猎食，QoL-猎食用药

2) 制剂

卵巢癌制剂可正向持续性的免疫系统质子化以正当分散。卵巢癌细胞核表格极低达独有的就其外用原，最理想的制剂是能包含所有就其外用原可让外用原递呈细胞核（APC）识别并正向充份的免疫系统可不答。早期外用原异质性和正向的免疫系统抑制相对来说极强，此时制剂可能来得好地发挥主导作用。

利用暂时性细胞核造成的制剂是典型的个体化用药，但制取这些制剂工期很长，这给同种样制剂的运用留下来了自由空间。既往外科试验性辨识现在的同种样制剂的较差，有些甚至可能有害，而暂时性制剂脆弱性很差，2014 年 Wilgenhof 等利用暂时性树突状细胞核（DC）用药 III/IV 期术后小儿患，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 小儿患无小儿猎食且最多 50% 的小儿患存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞核刺激性 T 细胞核就其外用原 4（CTLA-4）是免疫系统安全地激素胺，CTLA-4 紧密结合 APC 能抑制 T 细胞核特性，进而削弱小儿患自身的免疫系统质子化。伊匹唑可以阻碍 CTLA-4 主导作用，加强 T 细胞核增殖和增殖。外科医师所需担忧伊匹唑的副主导作用，最类似的不良质子化都有发烧、结肠炎、内分泌系统副质子化（如垂体机能急剧下降、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲乏。

2010～2011 年两项随机对照 III 期 RCTs 均辨识伊匹唑值得注意减低 III-IV 期小儿患之中位 OS，28.5% 的小儿患小儿症想得到了操纵。因此拉丁美洲药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹唑用做 III 和 IV 期不可动手术卵巢癌小儿患的用药。现在有数项外科试验性仍在完毕，以科学研究不同mg伊匹唑针对不同分阶段小儿患的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序性被害酶-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表格面的 T 细胞核共抑制激素。正常的组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后并能抑制所致的免疫系统可不答，持续免疫系统耐受。卵巢癌细胞核表格极低达 PD-L1 并能抑制 T 细胞核增殖和增殖，外用 PD-1 外用体并能阻碍这一主导作用。

相对来说伊匹唑，外用 PD-1 外用体的副主导作用较少引发但刺激性远比，主要的副主导作用都有发烧、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌小儿症、非典型、肾特性急剧下降以及咳嗽、瘙痒症等皮肤刺激性质子化。

2015 年 EMA 同意外用 PD-1 外用体纳武唑和帕母唑用做用药不可动手术的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 同意联合运用纳武唑和伊匹唑用药晚期卵巢癌。科学研究得出结论纳武唑值得注意减低 BRAF 野生型小儿患的 OS 和 PFS，随后科研人员积极参与了数项就其外科试验性比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体用做可动手术晚期卵巢癌小儿患的，现在试验性仍在完毕。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的卵巢癌小儿患长期存在 BRAF 性状，性状与日照有关。激活的丝氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原增殖酶激酶（MAPK）自营在细胞核增殖之中发挥最重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 自营之中下游的酪氨酸激酶。

科学研究辨识 BRAF 胺威罗菲尼和极低达拉菲尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 性状的小儿患造成强烈的可不答，但 6～8 同月后小儿患才会出现耐药和小儿症进展，这种耐药一小是由于 BRAF 再次激活或 MEK 性状（参照图 2）。

联合运用 BRAF 胺和 MEK 胺并能缩短 PFS 和 OS，增加质子化赴援。类似的用药副质子化都有关节痛、疲乏、脱发、羞耻和发烧，BRAF 胺还能诱发肤损害，如咳嗽、远红外线、所致角化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 胺引发耐药的原理

一新除此以外用药

一新除此以外用药不仅能改善实体的预后，还能减低动手术动手术赴援和局部操纵赴援，其并能通过监测质子化和术后小儿理完毕评估，对一新除此以外用药不可不答的小儿患可以换用来得合适的解决问题。避险卵巢癌的一新除此以外用药还处在早期过渡期，以免疫系统用药集中于，都有干扰素、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，就其外科试验性仍在完毕之中。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿毒，2016 年被同意用做用药晚期卵巢癌。T-VEC 并能在细胞核之中克隆并刺激这些细胞核造成粒细胞核-巨噬细胞核集落刺激系数（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）除此以外用药在晚期卵巢癌的很差引起了普遍的关心，大家都在翘首所想 III 期外科试验性的可验证结果，鉴于前期试验性观察到的不良事件比较严重影响小儿患贫困密度，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食密度的评估。

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编辑： 汪宇慧