一文读懂 乳癌的（新）辅助治疗

瑞典外科审计师研究课题所的 van Zeijl 最近百对前列腺癌的（最初）常规疗程同步进行了系统综述，文章发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

里欧每年有数万人死于前列腺癌，其发患病不下仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年肉食动物不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年肉食动物不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，外科手术仍是疗程的基石，但毕竟小型转化术式，显然采用外科手术都无法全面开放性提很高肉食动物不下，才会借助常规疗程手段。

系统抗病毒疗程和免疫细胞疗法已被确认有效不下，研究课题者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可外科手术前列腺癌的无关 II/III 期的测试，以审计师（最初）常规疗程对很高风险前列腺癌的。

常规疗程

常规疗程的的测试主要集里在转回淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物不下 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，一小的测试针对很高风险 II 期患儿或 IV 期患儿。疗程方式以外转低剂量、免疫细胞疗程、介导、狂犬病、抗流感病毒 CTLA-4 抗流感病毒体、抗流感病毒 PD-1 抗流感病毒体、BRAF 和 MEK 抗病毒（详述图 1）。

图 1 前列腺癌系统疗程的蓬勃发展

1． 转低剂量

尽管反应会不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回开放性前列腺癌的规格疗程方案，里位肉食动物为 5.6～11 同年。由于既往研究课题样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待全面开放性研究课题。

2． 免疫细胞疗程

免疫细胞疗法是通过作用于患儿免疫细胞系统、增强免疫细胞接收者来敌对流感病毒癌症，应用于机遇极好。由于前列腺癌是免疫细胞原开放性屈指可数的癌症之一，近百数十年该领域研究课题广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被许可用以常规疗程，2011 年开始免疫细胞需将抗病毒逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有更很高的反应会不下、更长的无患病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 介导

IFNa 疗程后半期前列腺癌的视觉效果并未得到确认，FDA 许可 IFNa 用以常规疗程是基于 1995 新泽西州东部协作组的一项随机相比较 实验（RCT），该实验表明很高口服 IFNa 并能延长无患上肉食动物（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相比之下大得多（n = 280）且研究课题表明药物疗效很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能确认 IFNa 能延长远期无转回肉食动物（DMFS）和 OS。

该药物普遍存在争议的另一个原因就是其严重的疗效作用严重降低了患儿的肉食动物质量。未来研究课题应致力于辨识受益于 IFN 疗程的亚组年轻人，以避免无受惠年轻人接受不必要的疗程。现在发现格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和水肿型患儿的 RFS 和 DMFS。

表格 1 将要同步进行或已顺利完成的很高风险前列腺癌常规疗程的 III 期的测试

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b相比较辨别开放性研究课题终点站OS, RFS, QoL, 疗效平衡状态R顺利完成时长20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹他汀流感病毒

相比较1年很高口服拆分IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

平衡状态

C

顺利完成时长

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

检视

3 年伊匹他汀流感病毒

相比较

口服

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

平衡状态

F

顺利完成时长

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母他汀流感病毒

相比较

1 年很高口服拆分 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

平衡状态

R

顺利完成时长

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

检视

1 年帕母他汀流感病毒

相比较

口服

终点站

OS, RFS

平衡状态

R

顺利完成时长

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹他汀流感病毒和口服给定纳武他汀流感病毒

相比较

1 年纳武他汀流感病毒和口服给定伊匹他汀流感病毒

终点站

OS, RFS

平衡状态

C

顺利完成时长

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

相比较

口服

终点站

OS, RFS, QoL, 安全开放性

平衡状态

C

顺利完成时长

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

检视

1 年逾拉菲尼或曲美替尼

相比较

口服

终点站

OS, RFS, 安全开放性

平衡状态

C

顺利完成时长

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-格氏试剂转化，IFN-介导，

OS-总肉食动物，RFS-无患上肉食动物，QoL-肉食动物疗程

2) 狂犬病

前列腺癌狂犬病可作用于持续开放性的免疫细胞反应会以阻止转回。前列腺癌巨噬细胞表格逾多种不同的无关抗流感病毒原，最即使如此的狂犬病是能包含所有无关抗流感病毒原外抗流感病毒原递呈巨噬细胞（APC）辨识并作用于充分的免疫细胞接收者。以前抗流感病毒原异质开放性和作用于的免疫细胞抑制相比之下较弱，此时狂犬病可能更好地发挥作用作用。

为了让自体巨噬细胞消除的狂犬病是典型的个体转低剂量程，但制备这些狂犬病不间断很长，这给同种异体狂犬病的应用于埋没了空间。既往的测试表明现在的同种异体狂犬病的欠佳，有些甚至可能无害，而自体狂犬病机遇极好，2014 年 Wilgenhof 等为了让自体树突状巨噬细胞（DC）疗程 III/IV 期术后患儿，6.4 年里位随访期下一场有 1/3 患儿无患病肉食动物且少于 50% 的患儿肉食动物。

3) 抗流感病毒 CTLA-4 抗流感病毒体

巨噬细胞疗效 T 巨噬细胞无关抗流感病毒原 4（CTLA-4）是免疫细胞需将复合物抗病毒，CTLA-4 相辅相成 APC 能抑制 T 巨噬细胞功能，进而削弱患儿自身的免疫细胞反应会。伊匹他汀流感病毒可以受阻 CTLA-4 作用，促进 T 巨噬细胞活转化和再生。外科医师能够警惕伊匹他汀流感病毒的抗抑郁药，最类似于的不良反应会以外腹泻、结肠炎、内分泌系统副反应会（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 原则上表明伊匹他汀流感病毒显著提很高 III-IV 期患儿里位 OS，28.5% 的患儿疾患病得到了控制。因此里欧药品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹他汀流感病毒用以 III 和 IV 期不作外科手术前列腺癌患儿的疗程。现在有数项的测试仍在同步进行，以研究课题不同口服伊匹他汀流感病毒针对不同依此患儿的。

4) 抗流感病毒 PD-1 抗流感病毒体

程序开放性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞表格面的 T 巨噬细胞共抑制复合物。正常组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后并能抑制过分的免疫细胞接收者，维持免疫细胞耐受。前列腺癌巨噬细胞表格逾 PD-L1 并能抑制 T 巨噬细胞活转化和再生，抗流感病毒 PD-1 抗流感病毒体并能受阻这一作用。

相较伊匹他汀流感病毒，抗流感病毒 PD-1 抗流感病毒体的抗抑郁药较少发生但疗效远比，主要的抗抑郁药以外腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾患病、肾炎、肝功能减退以及红疹、瘙痒症等皮肤疗效反应会。

2015 年 EMA 许可抗流感病毒 PD-1 抗流感病毒体纳武他汀流感病毒和帕母他汀流感病毒用以疗程不作外科手术的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 许可联合应用于纳武他汀流感病毒和伊匹他汀流感病毒疗程后半期前列腺癌。研究课题确认纳武他汀流感病毒显著提很高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项无关的测试比较抗流感病毒 PD-1 抗流感病毒体与抗流感病毒 CTLA-4 抗流感病毒体或 IFNa 的，以及抗流感病毒 PD-1 抗流感病毒体用以可外科手术后半期前列腺癌患儿的，现在实验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 抗病毒

平原则上 50% 的前列腺癌患儿普遍存在 BRAF 变异，变异与日照有关。作用于的N-磷酸化 BRAF 通过作用于丝裂原活转化蛋白磷酸化（MAPK）移动式在巨噬代谢物里发挥作用重要作用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的色氨酸磷酸化。

研究课题表明 BRAF 抗病毒威罗菲尼和逾拉菲尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 变异的患儿消除强烈的接收者，但 6～8 同年后患儿会经常出现乙型肝炎和疾患病进展，这种乙型肝炎一小是由于 BRAF 再作用于或 MEK 变异（详述图 2）。

联合应用于 BRAF 抗病毒和 MEK 抗病毒并能延长 PFS 和 OS，增加反应会不下。类似于的药物副反应会以外关节痛、松弛、脱发、头痛和腹泻，BRAF 抗病毒还能诱发肤损伤，如红疹、光敏、过分角转化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 抗病毒发生乙型肝炎的原理

最初常规疗程

最初常规疗程不仅能改善实体的预后，还能提很高外科手术外科手术不下和局部控制不下，其并能通过监测反应会和术后患病理同步进行审计师，对最初常规疗程不接收者的患儿可以改用更合适的检视。很高风险前列腺癌的最初常规疗程还处在以前阶段，以免疫细胞疗程为主，以外介导、抗流感病毒 CTLA-4 抗流感病毒体、抗流感病毒 PD-1 抗流感病毒体、BRAF 和 MEK 抗病毒、T-VEC，无关的测试仍在同步进行里。

（T-VEC 是一种溶瘤患流感病毒，2016 年被许可用以疗程后半期前列腺癌。T-VEC 并能在巨噬细胞里复制并抑制这些巨噬细胞消除粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落抑制因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）常规疗程在后半期前列腺癌的极好引起了广泛的瞩目，大家都在翘首期待 III 期的测试的有效开放性结果，鉴于前期实验辨别到的不良事件受到破坏患儿孤独质量，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要推崇肉食动物质量的审计师。

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主编： 汪宇慧